Новый подход к лечению частых обострений

Phase 2 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis

James D Chalmers, Charles S Haworth, Mark L Metersky, Michael R Loebinger, Francesco Blasi, Oriol Sibila, Anne E O'Donnell, Eugene J Sullivan, Kevin C Mange, Carlos Fernandez, Jun Zou, Charles L Daley; WILLOW Investigators
N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2127-2137.
DOI: 10.1056/NEJMoa2021713

Фаза 2 исследования ингибитора DPP-1 бренсокатиба при бронхоэктазах

У пациентов с бронхоэктазами (БЭ) отмечаются частые обострения, вероятно ассоциированные с нейтрофильным характером воспаления. Данный тип воспаления характеризуется высокой концентрацией и повышенной активностью сериновых протеаз нейтрофилов (в т.ч. нейтрофильной эластазы) в мокроте у пациентов с БЭ, в свою очередь при обострении БЭ воспалительный процесс усиливается. Препарат для приема per os бренсокатиб (INS1007) является обратимым ингибитором дипептидилпептидазы-1 (DPP-1) – фермента, отвечающего за активацию сериновых протеаз нейтрофилов.

Во 2 фазу многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования включены 256 пациентов с БЭ, распределенные в 3 параллельных группы в соотношении 1:1:1 – группа плацебо (n = 82, 34%), группа, получавшая бренсокатиб в дозе 10 мг (n = 82, 32%) и группа, получавшая бренсокатиб в дозе 25 мг (n = 87, 34%) 1 раз в сутки на протяжении 24 недель. Первичной и вторичной конечными точками были оценка времени до первого обострения БЭ и частоты обострений, а также проводилась оценка активности нейтрофильной эластазы в мокроте и безопасности проводимого лечения.

Так, 25-й процентиль времени до первого обострения БЭ составил 67, 134 и 96 дней в группе плацебо, группах бренсокатиба 10 мг и 25 мг соответственно. Использование бренсокатиба увеличило время до первого обострения по сравнению с плацебо (p = 0,03 и p = 0,04 для бренсокатиба 10 и 25 мг соответственно по сравнению с плацебо). Скорректированное отношение рисков обострения при сравнении бренсокатиба в дозе 10 и 25 мг с плацебо составило 0,58 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,35-0,95) и 0,62 (95% ДИ 0,38-0,99) соответственно. Отношение частоты развития обострения при сравнении бренсокатиба в дозе 10 и 25 мг с плацебо составило 0,64 (95% ДИ 0,42-0,98) и 0,75 (95% ДИ 0,5-1,13) соответственно. На фоне лечения бренсокатибом (10 мг и 25 мг) в течение 24 недель отмечено снижение активности нейтрофильной эластазы в мокроте. Среди нежелательных явлений в группах бренсокатиба 10 мг и 25 мг выявлено увеличение частоты поражения кожи и полости рта по сравнению с плацебо.

Таким образом, использование ингибитора DPP-1 бренсокатиба в течение 24 недель позволило добиться клинического улучшения у пациентов с БЭ в виде снижения активности сериновых протеаз нейтрофилов и частоты обострений.

Рисунок 1. Время до первого обострения (A) и пациенты без обострений БЭ, с одним или несколькими обострениями (B)

Рисунок 2. Среднее изменение концентрации нейтрофильной эластазы в мокроте