Молграмостим при аутоиммунном легочном альвеолярном протеинозе

Phase 3 Trial of Inhaled Molgramostim in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis

Bruce C Trapnell, Yoshikazu Inoue, Francesco Bonella, Tisha Wang, Cormac McCarthy, Toru Arai, Keiichi Akasaka, Francesca Mariani, Nesrin Mogulkoc, Jin Woo Song, Tomohisa Baba, Stephane Jouneau, Tadahisa Numakura, Nesrin Öcal, Florin Mihaltan, Ali Ataya, Elisabeth Bendstrup, Ilaria Campo, Brenna Carey, Ross Arena, Brian Robinson, Rosanna Fleming, Yasmine Wasfi, Raymond Pratt; IMPALA-2 Trial Investigators
N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):764-773
DOI: 10.1056/NEJMoa2410542

Фаза 3 исследования ингаляционного молграмостима при аутоиммунном легочном альвеолярном протеинозе

Аутоиммунный легочный альвеолярный протеиноз (аЛАП) является редким заболеванием, которое характеризуется прогрессирующим накоплением сурфактанта и гипоксемией, вызванным аутоантителами к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ), необходимому альвеолярным макрофагам для выведения сурфактанта. Препарат молграмостим – ингаляционная форма рекомбинантного человеческого ГМ-КСФ, однако его эффективность и безопасность у пациентов с аЛАП недостаточно изучены..

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы (43 центра, 16 стран) включало 164 пациента с аЛАП, случайным образом распределённых в 2 терапевтические группы – группу, принимавшую молграмостим в дозе 300 мг (n=81) и группу плацебо (n=83). Средний возраст составил 50,8 лет и 48,4 лет в группах молграмостима и плацебо соответственно. Пациенты женского пола преобладали в группе молграмостима (46% против 35%). Обе группы получали лечение 1 раз в день на протяжении 48 недель. Первичной конечной точкой была оценка изменения показателя диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода (DLco) по сравнению с исходным уровнем к 24-й неделе лечения, измеренного в процентах к должной величине и скорректированного по уровню гемоглобина. Вторичными конечными точками, с поправкой на множественную проверку гипотез, были изменение показателя DLco по сравнению с исходным к 48-й неделе лечения, изменение общего балла по данным респираторного опросника госпиталя Святого Георгия для больных с заболеваниями органов дыхания (St. George's Respiratory Questionnaire Total, SGRQ-T) и балла активности (St. George's Respiratory Questionnaire Activity, SGRQ-A) по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 100 баллов, более низкие баллы указывают на улучшение качества жизни), а также динамика толерантности к физической нагрузке к 24-й и 48-й неделям лечения на основании изменения метаболического эквивалента (MET), отражающего увеличение потребления кислорода.

Среднее изменение DLco, измеренное методом наименьших квадратов (МНК), от исходного уровня к 24-й неделе лечения составило 9,4 процентных пункта (95% доверительный интервал (ДИ), от 7,3 до 12,3) в группе молграмостима и 3,8 процентных пункта (95% ДИ, от 1,4 до 6,3) в группе плацебо. Оценка разницы эффективности проводимого лечения в обеих группах составила 6,0 процентных пунктов (95% ДИ, от 2,5 до 9,4, p<0,001). К 48-й неделе лечения среднее изменение DLco от исходного уровня (МНК) составило 11,6 процентных пунктов (95% ДИ, от 8,7 до 14,5) в группе молграмостима по сравнению с 4,7 процентными пунктами (95% ДИ, от 1,8 до 7,6) в группе плацебо (p<0,001). Улучшение в виде среднего изменения общего балла SGRQ-T к 24-й неделе лечения, измеренное МНК, составило −11,5 баллов (95% ДИ, от −15,0 до −8,0) в группе молграмостима и −4,7 баллов (95% ДИ, от −8,3 до −1,5) в группе плацебо (p=0,007). Также к 24-й неделе лечения физическая активность увеличилась на 1,1 MET (95% ДИ, от 0,8 до 1,5) и 0,7 MET (95% ДИ, от 0,3 до 1,1) в группах молграмостима и плацебо соответственно, при этом ожидаемая разница на фоне лечения между обеими группами составила 0,4 MET (95% ДИ, от −0,1 до 0,9). Увеличение физической активности к 48-й неделе лечения составило 1,1 MET (95% ДИ, от 0,8 до 1,5) в группе молграмостима и 0,6 MET (95% ДИ, от 0,2 до 0,9) в группе плацебо. Разница на фоне лечения между обеими группами составила 0,6 MET (95% ДИ, от 0,1 до 1,0) (Рисунок 1). Значимого изменения баллов SGRQ-A в сравниваемых группах не было отмечено, поэтому статистических выводов относительно результатов вторичных контрольных точек не приведено. Частота нежелательных явлений (НЯ), а также серьёзных НЯ в обеих группах лечения была схожей.

Рисунок 1. Динамические изменения DLco, баллов SGRQ-T и SGRQ-A, а также физической активности (MET), измеренные МНК, на фоне терапии молграмостим и плацебо