AZD0449 — ингаляционный ингибитор JAK1 в лечении бронхиальной астмы

AZD0449, an inhaled JAK1 inhibitor, in healthy participants and patients with mild asthma

Anna Lundahl, Rod Hughes, Joachim Almquist, David Close, Jukka Mäenpää, Ulrika Tehler, Tina Jellesmark Jensen, Szilárd Nemes, Anne-Kristina Mercier, Zala Jevnikar, Pablo Forte Soto, Dave Singh
Br J Clin Pharmacol. 2026 Jan;92(1):257-268
DOI: 10.1002/bcp.70262

AZD0449, ингаляционный ингибитор JAK1: использование у здоровых участников и пациентов с легкой бронхиальной астмой

Провоспалительные цитокины и факторы роста связаны с рецепторами активации системы янус-киназ (JAK), участвующей в развитии различных воспалительных заболеваний, в том числе бронхиальной астмы (БА). Фосфорилирование JAK активирует внутриклеточные белки-трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции (STAT), что приводит к усилению процесса T2 и не-T2 воспаления при БА по пути JAK1/STAT5 при участии тимического стромального лимфопоэтина, индукции интерфероном гамма сигнального пути STAT1, снижающего ответ на глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), и активации сигнального пути интерлейкин (ИЛ)-6/STAT3, ассоциированного с ГКС-резистентностью при БА с низким уровнем T2-воспаления. Благодаря своему многогранному воздействию на различные STAT-пути, ингибиторы JAK нашли применение в лечении как онкологических, так и различных аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и др.). Потенциальный интерес в лечении БА представляет путь JAK1/STAT6, активируемый ИЛ-4 и ИЛ-13, связанный с эозинофильным T2-воспалением и продукцией фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO).

Недавно было проведено рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование 1-й фазы (NCT03766399) по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства (ЛС) — селективного ингибитора JAK1 AZD0449, применяемого как в ингаляционной форме (порошок, небулизированный раствор), так и в виде внутривенного введения (в/в) пациентам с лёгкой БА и здоровым добровольцам (общее число участников 125, возраст 18–55 лет). Диагноз лёгкой БА был установлен в течение ≥6 месяцев, объём форсированного выдоха за 1 секунду ≥70% от должного значения, FeNO ≥30 ppb. Исследование выполнялось с 2018 по 2021 год на базе трёх клинических центров в Великобритании и Новой Зеландии по трёхэтапной схеме с однократным и многократным повышением дозы.

На 1-м этапе (1a и 1b) приняли участие 48 здоровых добровольцев. На этапе 1a участники были распределены в соотношении 3:1 (36 получали AZD0449, 12 — плацебо); проводилось однократное увеличение дозы ЛС, дозировка небулизированного AZD0449 составляла 0,095–5,0 мг. Этап 1b включал 2 когорты здоровых добровольцев, получавших AZD0449 0,090 и 0,360 мг в/в.

На 2-м этапе в исследование вошли пациенты с лёгкой БА. Этап 2a с многократным увеличением дозы включал 18 пациентов с БА, распределённых в соотношении 2:1 (12 получали AZD0449, 6 — плацебо); дозировка небулизированного AZD0449 составляла 1,2 мг и 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней. Этап 2b включал 9 здоровых добровольцев, из них 7 получали AZD0449, 2 — плацебо; дозировка небулизированного AZD0449 составляла 5,0 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней.

На 3-м этапе исследование проводилось с использованием ингаляционной порошковой формы ЛС. Этап 3a был направлен на доказательство механизма действия ЛС и включал 36 пациентов с лёгкой БА, распределённых в соотношении 1:1 (18 получали AZD0449, 18 — плацебо); дозировка порошкового AZD0449 составляла 5,0 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней. На этапе 3b проводилась оценка профиля безопасности, переносимости и фармакокинетики ЛС; включены 8 здоровых добровольцев, из них 6 получали AZD0449, 2 — плацебо; дозировка порошкового AZD0449 составляла 5,0 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней.

Фармакодинамика оценивалась по влиянию AZD0449 на FeNO; системное воздействие на мишень измерялось с помощью фосфорилирования сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 6 (pSTAT6).